1. 定义

• 相似性定义

生物类似药：指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

相似性：指候选药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。

biosimilar or biosimilarity : is defined in the PHS Act “in reference to a biological product that is the subject of an application under [section 351(k)]” to mean “that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” and that “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.

比对试验： 是指在同一个试验中比较候选药与参照药差异的试验研究。

中美法规，对于相似性的定义，基本一致。

• 候选药与参照品定义

候选药： 是指按照生物类似药研发和生产的，用于比对试验研究的药物。候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。

参照药： 是指已批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。

原研产品： 是指按照新药研发和生产并且已获准注册的生物制品。

reference product is defined in the PHS Act as the single biological product licensed under section 351（a） of the PHS Act against which a biological product is evaluated in a 351（k） application.

中美法规，对于参照药的定义，基本一致。可以理解为：均是在申报国批准上市的原研药品

• FDA的指导原则上还定义了：

interchangeable or interchangeability is defined in the PHS Act, in reference to a biological product that is shown to meet the standards described in section 351（k）（4） of the PHS Act, to mean that “the biological product may be substituted for the reference product without the intervention of the health care provider who prescribed the reference product”

对于interchangeable or interchangeability的定义，可以理解为：可以替代参照品的生物制品

2.适用范围

FDA：The proposed product is biosimilar to a reference product for purposes of submission of a marketing application under section 351（k） of the PHS Act. This document applies specifically to therapeutic protein products.

适用于按照351（k）注册的生物类似药，主要是指治疗用重组蛋白质制品。

CDE：适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

都适用于治疗用重组蛋白质制品

3. 相似性评价整体策略

生物类似药相似性评价应对药学、非临床、临床比对研究设计和结果进行综合评价， 以确定候选药与参照药的整体相似性。不同研究阶段均应开展相似性评价，非临床和临床研究应基于前期药学比对结果进行针对性设计，以解决候选药和参照药间的不确定性，进而支持整体相似性评价。

4. 药学相似性研究

• 4.1 参照药和候选药的选择

4.1.1 参照药（ reference product ）

1. 在申报国批准上市的原研药品。

2. 相同产地来源的产品。

3. 不能获得申报国批准的原研药，应与申报国批准上市的原研药品进行质量桥接研究。

4. 比对试验需使用活性成分的，可采用适宜方法分离，但需考虑并分析这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。

5. 按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。

6. 纳入足够数量代表性批次建立可接受范围，批次数量取决于质量数量和分析方法的变异程度（变异度越大，批次数越多）。

关于参照药批次选择： FDA建议至少10批参照药（有效期内获得不同效期的批次）；在可用的参照药批次数量有限的情况下（例如某些孤儿药），应进行评估并与FDA讨论

4.1.2 候选药（ proposed product ）

1. 应选择生产工艺确定后（商业化生产代表性工艺条件）生产的产品，或者其活性成分。尽量选择与参照药相同的表达体系、生产工艺、制剂处方和包装材料等，如存在差异时应进行评估。

2. 通常临床研究批次、商业化工艺验证批次、不同开发阶段的批次应纳入进行比对研究。

3. 选择不同开发阶段候选药的， 应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响， 必要时还需重新进行比对试验研究。

4. 比对研究用候选药制剂应尽可能来源于不同的原液批次。

关于候选药批次选择：FDA建议至少6-10批候选药。

4.1.3 批次选择注意事项

1. BLA申报时， 应包括所有批次参照药和候选药的数据和信息，如效期、来源、批号、使用周期、测试时间和用途（如理化性质研究、 临床研究等）。

2. 当一个批次被特别选择纳入或排除在某些分析研究中时，应提供理由。

3. 一般来说， 过期的参照品批次不应包括在可比性研究中。如果样品在长期条件下（例如，冷冻在 -80℃）下储存，需申报者提供数据和信息证明该存储条件不影响产品的质量， 则对过期批次的测试是可以接受的。

• 4.2 药学相似研究原则

（一）比对原则

每一阶段的每一个比对试验研究， 均应与参照药同时进行（ side-by-side或head-to-head）， 并设立相似性的评价方法和标准。

（二） 逐步递进原则

分阶段证明候选药与参照药的相似性。对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。

（三） 一致性原则

比对试验研究所使用的样品应为相同产地来源的产品。对候选药，应当为生产工艺确定后生产的产品，或者其活性成分。对工艺、规模或产地等发生改变的，应当评估对产品质量的影响，必要时还需重新进行比对试验研究。（工艺变更前后研究， 详见ICHQ5E）

（四） 相似性评价原则（见下表）

• 4.3 关键质量属性认知和评估

通过逐步递进法（Stepwise）对关键质量属性（CQA）进行评估：

1. 建立参照药的目标质量概况（QTPP）早期开发时可结合对参照药的质量分析和评估， 以及国内外公开的专利、 文献、 非临床和临床试验数据等， 建立参照药的目标产品质量概况（QTPP） 。

2. CQA评估随着对参照药质量研究的深入和认知的提升， 进一步识别和评估产品关键质量属性（CQA） 与临床风险获益之间的相关性， 采用合适的风险评估工具对质量属性进行分级， 对于质量属性权重的评估应有合理的研究数据和公开文献支持。如质量属性影响临床表现， 或与临床表现之间的相关性存在不确定性时， 其质量风险应评估为更高的等级。

3. 稳定性比对研究可不必进行风险分级， 但应体现在质量相似性评价中。

• 4.4 药学相似研究内容

（一） 表达体系

1. 候选药的表达体系应尽可能选择与参照药相同的表达载体， 且应与参照药具有相同的初级氨基酸序列。

2. 在宿主细胞、 表达体系等相同的条件下， 对于预计不会改变产品性能的微小修改， 需进行论证和说明。

3. 表达系统的类型会影响蛋白产品中可能存在的工艺和产品相关物质、 杂质和污染物的类型。 对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、 表达体系等的， 需进行充分研究。

（二） 工艺研究

FDA：

1. 候选药的申报主文件中通常不包括参照药的原料药、 中间体、 制剂的生产信息。

2. 候选药申请人应对候选药的所有工艺步骤、 关键中间体和过程控制等充分理解， 并根据候选药的特点进行工艺开发过程和过程设计。

3. 在开发期间设计工艺变更的， 应将工艺变更前后的产品进行可比性研究。

CDE：

候选药的生产工艺需根据产品特点设计， 可以与参照药保持一致， 尤其是工艺步骤的原理先后顺序及中间过程控制的要求， 如纯化、 灭活工艺等；对于不一致的， 应分析对质量相似性评判的影响。

（三）分析方法

1. 应采用先进的、 敏感的技术和方法， 首先考虑采用与参照药一致的方法。

2. 对采用其他技术和方法的， 应提供依据。

3. 对某些关键的质量属性， 应采用多种方法进行比对试验研究。

注意：

（1） 用于放行检测的分析方法应进行全面的方法学验证；

（2） 用于特性鉴定的分析方法则应确保其可适用于分析目的， 分析结果具有可靠性和重现性；

（3） FDA鼓励采用先进的、 敏感的技术和方法， 充分了解并描述方法的局限性和原理。

（四） 特性分析

1． 理化特性

（1）理化鉴定：一级结构、高级结构（ 二级/三级/四级）以及其他理化特性。

（2） 翻译后的修饰可能存在差异，如氨基酸序列N端和C末端的异质性、 糖基化修饰（包括糖链的结构和糖型等）的异同。应采用适宜的方法对修饰的异同进行比对试验研究，包括定性和定量分析研究。

（3） 对于氨基酸序列测定的比对试验研究， 可以与已知的参照药序列直接进行比对。

2. 生物学活性

（1） 对具有多重生物活性的， 其关键活性应当分别进行比对试验研究， 并设定相似性的评判标准；

（2） 对相似性的评判， 应根据各种活性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重， 并设定标准。

3．纯度和杂质

（1） 对纯度的测定，应从产品的疏水性、电荷和分子大小变异体及包括糖基化在内的各类翻译后修饰等方面，考虑适宜的技术和方法进行研究；

（2） 对于产品相关杂质，若候选药和参照药杂质水平相似，特定杂质的药理毒理可不进行；

（3） 对工艺相关杂质，如细胞基质、细胞培养组成等引入，应从工艺的差异、宿主细胞的不同等方面进行评估，并考虑适宜的方法进行测定。工艺相关杂质不在可比性研究中进行研究。

（4） 对杂质图谱的差异，尤其是出现了新的成分，应当进行分析研究，并制定相应的质量控制要求，必要时在后续的比对试验研究中，还应采用针对性的技术和方法，研究其对有效性、安全性包括免疫原性的影响。

4. 免疫学特性

对具有免疫学特性的产品的比对试验研究应尽可能采用与参照药相似原理的技术和方法。

（1） 具有多重免疫学特性的， 应对其关键特性分别进行相关的比对试验研究， 并设定相似性的评判标准；

（2） 对相似性的评判， 应根据各种特性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重， 并设定标准；

（3） 免疫学相关的方法应经过验证， 确认方法的灵敏度和准确度。

对抗体类的产品：

应对其Fab、 Fc段的功能进行比对试验研究， 包括定性、 定量分析其与抗原的亲和力、 CDC活性和ADCC活性，及与FcRn、Fcγ、c1q等各受体的亲和力等。 应根据产品特点选择适当的项目列入质量标准。

对调节免疫类的产品：

应对其同靶标的亲和力、引起免疫应答反应的能力进行定性或者定量比对试验研究。 应根据产品特点选择适当的项目列入质量标准。

（五）质量指标

1. 候选药质量指标的设定和标准应符合药品管理相应法规的要求， 并尽可能与参照药一致。

2. 对需增加指标的， 应根据多批次产品的检定数据， 用统计学方法分析确定标准， 并结合稳定性数据等分析评价其合理性。

（六） 稳定性研究

1. 按照有关的指导原则开展对候选药的稳定性研究。

2. 对加速或强制降解稳定性试验， 应选择敏感的条件同时处理后进行比对试验研究。

3. 比对试验研究， 应尽可能使用与参照药有效期相近的候选药进行。

4. 应对候选药与参照药的加速稳定性和强制降解（高温、 冻融、 光照和振荡） 研究建立稳定性曲线， 进行比较。这些研究结果可能揭示需要额外评估的产品差异， 并确定在制造和储存中应采用额外控制的条件。

5. 应提供候选药的real-time稳定性（长期稳定性） 数据， 以支持提议的有效期。

（七）标准品

1. 开发阶段， 通常会选择一个批次的参照药或非申报国上市的参比药作为最初的对照品；

2. 当有临床批次生产后， 通常需要选1批进行标定作为内部标准品， 来进行放行、 稳定性和可比性研究。

3. 原则上， 内部标准品的量应足够多， 支撑完成候选药的所有开发。

4. 若内部标准品是早期开发批次或临床研究中使用的批次。其他批次的内部标准品可能会在开发后期和 BLA提交中时重新标定。

5. 所有内部标准品均应该进行标定， 建议申请人使用候选药的代表性批次标定一级内部标准品和工作标准品。

注意事项：

（1） 可比性报告中， 所有相对于标准品的结果， 标准品的100% 效力应在一个较窄的可接受效力范围， 该范围根据不同批次标准品标定结果确定。

（2） 使用标定不合格的、 不完善的、 过期的标准品可能会引起审评老师对可比性报告的关注。解决方法（ 如果适用） ：可将参照品和非申报国上市的参比药存储在长期保存条件下（ 如-80℃， 需申报者提供数据和信息证明该存储条件不影响产品的质量）。

（3） 相对于标准品的结果， 在提交申请之前， 申请人应使用相同的标准品对所有候选药、 参照药和非申报国上市的参比药的批次进行重新评估。

（八）其他研究

1． 宿主细胞应考虑参照药所使用的宿主细胞， 也可采用当前常用的宿主细胞。对与参照药不一致的， 需进行研究证明与有效性、 安全性等方面无临床意义的差别。

2． 制剂处方应进行处方筛选研究，并尽可能与参照药一致。对不一致的，应有充足的理由。

3． 规格原则上应与参照药一致。对不一致的，应有恰当的理由。

4． 内包装材料应进行内包装材料的筛选研究，并尽可能使用与参照药同类材质的内包装材料。对不同的， 应有相应的研究结果支持。

4.5 相似性评价

（一） 评价标准

1. 通常， 可采用足够代表性批次参照药在货架期内的质量变异范围作为拟定的依据。

2. 对于候选药和参照药存在质量微小差异但具有整体相似性时， 可依据候选药生产企业自身的生产经验和控制策略等制定合理质量标准限度范围。

3. 结合质量属性风险评估结果， 对于高风险和中风险质量属性， 可采用质量范围（ QR）方法进行定量评估。质量范围定义为（μR-XσR, μR+XσR）， 其中μR为检测样本的平均值， σR为标准偏差，系数X的设定应根据质量属性的风险等级进行科学论证。

（1） 候选药足够批次（如 90%以上） 的检测结果落在参照药质量范围内， 则认为该质量属性与参照药相似。

（2） 可根据研究需要对实际检测数据以恰当的方式（如散点图） 进行直观对比， 如检测数据分布存在差异的， 应提供科学合理的解释或相关研究证据支持相似性结论。

（3） 对于和产品作用机制或临床表现直接相关的质量属性（如生物学活性） ， 可根据质量风险分级和相似性评价目标， 采用其他统计方法进行数据分析， 如等效性检验。

4. 对低风险和无法采用定量方法评价的质量属性（如一级结构、 高级结构），可采用头对头（head-to-head或side-by-side）定性比对或图谱比对的方法进行评估。

5. 对于某些已知质量属性（如聚集体、 杂质等）的丰度与临床风险呈正相关时， 对其限度的确定应结合参照药和候选药在货架期内的检测结果， 以及临床使用风险等进行合理论证。

（二） 结果评价最终的可比性计划内容

（1） 质量属性的风险等级、 每个属性的数据评估类型、 最终的数据分析计划。

（2） 候选药和参照药的信息、 用途、 批次选择、 批次数量、 预期用途。应说明为何认为选择的批次数量应足以进行评估的理由。

（3） 对每个属性的数据和结果进行分析和评价， 并说明理由和结论。

温馨提示：

可比性研究计划， 建议尽早与 FDA 或CDE进行讨论， 以便达成一致。

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